Nel corso del secolo scorso, gli scienziati hanno descritto il ruolo centrale dell’ormone come regolatore dello zucchero nel sangue, mappando le sue vie di segnalazione cellulare e stabilendo il suo coinvolgimento nel diabete e in una serie incredibile di )altre condizioni croniche, tra cui neurodegenerazione, malattie cardiovascolari e cancro.

Tuttavia, molti aspetti della segnalazione dell’insulina rimangono poco chiari, in particolare i suoi effetti a lungo termine sulle cellule, e attualmente non esistono cure efficaci per le centinaia di milioni di persone in tutto il mondo che convivono con il diabete.

Ora, i ricercatori della Harvard Medical School hanno fatto nuove scoperte chiave sul comportamento molecolare dell’insulina. Una pubblicazione su Cell, il 4 aprile, descrivono un meccanismo inatteso con il quale l’insulina innesca cambiamenti nell’espressione di migliaia di geni in tutto il genoma.

Le loro analisi mostrano che il recettore dell’insulina – un complesso proteico sulla superficie cellulare – trasporta l’insulina nel nucleo cellulare dopo averla legata. Una volta lì, aiuta ad avviare l’espressione dei geni coinvolti nelle funzioni e nelle malattie legate all’insulina. Questo processo è stato alterato nei topi con insulino-resistenza.

I risultati delineano una serie di potenziali bersagli terapeutici per le malattie legate all’insulina e stabiliscono una vasta gamma di percorsi futuri di ricerca sulla segnalazione dell’insulina, compresi potenziali indizi sui meccanismi biologici sottostanti che differenziano il diabete di tipo 1 e di tipo 2.

“I nostri risultati aprono la porta a un nuovo campo di studio sul recettore dell’insulina, un notevole complesso proteico espresso in quasi tutte le cellule e implicato nelle principali malattie croniche che colpiscono centinaia di milioni di persone”, ha detto l’autore dello studio John Flanagan, professore di biologia cellulare presso HMS.

“Comprendere i meccanismi fondamentali di come funzionano le cellule può aiutarci a progettare nuovi farmaci o migliorare quelli già esistenti, e il recettore dell’insulina ha certamente un potenziale per enormi ritorni sugli investimenti”, ha aggiunto Flanagan.

Prodotto da cellule specializzate nel pancreas, l’ormone insulina funge da principale segnale alle cellule per assorbire il glucosio dal flusso sanguigno e iniziare la produzione e il metabolismo di carboidrati, grassi e proteine. Questo processo è essenziale per la normale funzione cellulare, la crescita e la conservazione dei nutrienti.

Le disfunzioni nella segnalazione dell’insulina danno luogo a una serie di gravi malattie croniche. Nel diabete di tipo 1, le cellule pancreatiche non producono abbastanza insulina e nel diabete di tipo 2 – la forma molto più comune della condizione – le cellule diventano resistenti all’insulina. Senza un’adeguata segnalazione dell’insulina, il glucosio si accumula nel sangue dove danneggia i tessuti e gli organi. L’insulino-resistenza è stata anche implicata nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, e l’eccessiva segnalazione di insulina contribuisce a una varietà di

Flanagan e colleghi erano ampiamente interessati a studiare come i recettori della superficie cellulare comunicano con l’interno di una cellula e hanno eseguito test per identificare le proteine ​​associate al recettore dell’insulina. I loro esperimenti hanno suggerito che una delle più importanti di queste proteine ​​è la RNA polimerasi, un enzima responsabile della trascrizione del DNA in RNA  il primo passo nell’espressione genica.

Questo è stato inaspettato, ha detto Flanagan, perché l’RNA polimerasi funziona all’interno del nucleo di una cellula – lontano dalla superficie della cellula in cui si trova il recettore dell’insulina. Ulteriori analisi hanno rivelato una spiegazione inaspettata.

Il team ha scoperto che, dopo che il recettore dell’insulina lega l’insulina, viene fisicamente trasportato dalla superficie cellulare al nucleo attraverso un meccanismo non ancora identificato. Una volta lì, si lega all’RNA polimerasi sulla cromatina, il complesso del DNA proteico che le cellule usano per immagazzinare i loro genomi.

Una lunga ricerca sul genoma ha rivelato circa 4.000 regioni genomiche in cui il recettore insulinico si lega con un grado di specificità che è impossibile sia dovuto al caso. La stragrande maggioranza di queste regioni era presso i promotori – sequenze di DNA che avviano l’espressione di geni.

Un’alta percentuale di geni mirati erano coinvolti in funzioni correlate all’insulina, in particolare la sintesi e la conservazione di lipidi e proteine. Alcuni sottoinsiemi di geni sembravano essere unici per diversi tipi di tessuto. Le analisi hanno anche identificato numerosi geni correlati alla malattia, compresi quelli legati al diabete, al cancro e alla neurodegenerazione.

In modo intuitivo, i ricercatori hanno scoperto che il recettore dell’insulina non si rivolge in modo specifico ai geni coinvolti nel metabolismo dei carboidrati, una delle funzioni principali della segnalazione dell’insulina. Questo è stato un risultato intrigante per molte ragioni, ha detto Flanagan, soprattutto a causa delle differenze osservate tra le due principali forme di diabete. Entrambi i tipi implicano problemi con la sintesi e la conservazione dei carboidrati. Tuttavia, se non trattata, i pazienti con diabete di tipo 1 perdono peso, mentre il diabete di tipo 2 è associato all’obesità.

“L’eccessivo accumulo di lipidi osservato nel diabete di tipo 2, rispetto al tipo 1, è un po ‘paradossale’ perché la segnalazione dell’insulina interrotta dovrebbe causare problemi sia con la sintesi dei lipidi sia con l’immagazzinamento, cioè in entrambe le condizioni”, ha detto.

“La scoperta che i geni che identificati alla fine del percorso sono coinvolti nel metabolismo dei lipidi, ma non nel metabolismo dei carboidrati, potenzialmente, ci apre una finestra sul differente effetto tra carboidrati e lipidi”, ha detto Flanagan. “Ma non lo sapremo fino a quando non faremo ulteriori esperimenti.

I ricercatori hanno avuto una serie di altre intuizioni su come il recettore dell’insulina regola i geni. Hanno identificato diverse proteine ​​aggiuntive che svolgono un ruolo in questo processo. Una di particolare interesse è stata HCF-1 (cellula ospite fattore-1), che è espressa in tutte le cellule ed è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare e della crescita. Sembra svolgere un ruolo fondamentale nel reclutamento del recettore dell’insulina e di altre proteine ​​nella posizione di un promotore per avviare l’attivazione genica.

Il team ha anche studiato gli effetti dell’insulino-resistenza su questa via. Dare il glucosio ai topi per innescare un aumento dell’insulina nel sangue ha portato ad un aumento del legame dell’insulina recettore-cromatina. I topi con insulino-resistenza, tuttavia, hanno mostrato una riduzione di 30 volte del legame recettore-cromatina, un’osservazione che suggerisce un alto grado di sensibilità all’insulino-resistenza.

Mentre il recettore dell’insulina è stato studiato intensamente per decenni, questi risultati rappresentano un nuovo percorso per la funzione di segnalazione dell’insulina e gettano luce su potenziali meccanismi per gli effetti a lungo termine dell’insulina nel corpo.

Curiosamente, fin dagli anni ’70, gli scienziati avevano indizi che il recettore dell’insulina e altri membri della stessa classe di recettori della superficie cellulare, noti come recettori tirosin-chinasi, possono essere trovati all’interno del nucleo della cellula. Queste osservazioni sono rimaste scarsamente comprese e il processo che sta dietro di loro non è mai stato completamente descritto.

L’identificazione di questo percorso apre nuove vie di indagine sul recettore dell’insulina e altri membri della stessa famiglia di recettori, che funzionano come interruttori chiave “on” o “off” per un’ampia gamma di importanti processi cellulari.

“Siamo stati sorpresi di trovare prove così forti che l’intero complesso del recettore dell’insulina si sposta nel nucleo, e inizialmente eravamo molto scettici”, ha detto Flanagan. “Ancora non sappiamo come esattamente ciò accada, ma abbiamo bloccato i dettagli di gran parte di questo processo su scala genomica”.

“Una migliore comprensione ci aiuterà a migliorare la nostra conoscenza della biologia della segnalazione dell’insulina in salute e nelle malattie, così come di altre tirosine chinasi del recettore, che sono obiettivi allettanti per terapie farmacologiche a causa del loro coinvolgimento in una vasta gamma di malattie”, Flanagan ha aggiunto.