L’antico DNA virale nel genoma umano protegge dalle infezioni

Secondo una nuova ricerca, il DNA virale nei genomi umani, incorporato lì da antiche infezioni, funge da antivirali che proteggono le cellule umane da alcuni virus odierni.

Il documento, “Evolution and Antiviral Activity of a Human Protein of Retroviral Origin“, pubblicato il 28 ottobre su Science, fornisce una prova del principio di questo effetto.

Precedenti studi hanno dimostrato che frammenti di antico DNA virale – chiamati retrovirus endogeni – nei genomi di topi, polli, gatti e pecore forniscono immunità contro i virus moderni che hanno origine al di fuori del corpo, impedendo loro di entrare nelle cellule ospiti. Sebbene questo studio sia stato condotto con cellule umane in coltura in laboratorio, mostra che l’effetto antivirale dei retrovirus endogeni probabilmente esiste anche per l’uomo.

La ricerca è importante perché ulteriori indagini potrebbero svelare un pool di proteine ​​antivirali naturali che portano a trattamenti senza effetti collaterali autoimmuni. Il lavoro rivela la possibilità di un sistema di difesa del genoma che non è stato caratterizzato, ma potrebbe essere piuttosto esteso.

“I risultati mostrano che nel genoma umano abbiamo un serbatoio di proteine ​​che hanno il potenziale per bloccare un’ampia gamma di virus”,

ha affermato Cedric Feschotte, professore di biologia molecolare e genetica al College of Agriculture and Life Sciences.

John Frank, Ph.D. ’20, un ex studente laureato nel laboratorio di Feschotte e ora ricercatore post-dottorato all’Università di Yale, è il primo autore dello studio.

I retrovirus endogeni rappresentano circa l’8% del genoma umano, almeno quattro volte la quantità di DNA che costituisce i geni che codificano per le proteine. I retrovirus introducono il loro RNA in una cellula ospite, che viene convertita in DNA e integrata nel genoma dell’ospite. La cellula segue quindi le istruzioni genetiche e produce più virus.

In questo modo, il virus dirotta il meccanismo trascrizionale della cellula per replicarsi. Tipicamente, i retrovirus infettano le cellule che non passano da una generazione all’altra, ma alcune infettano le cellule germinali, come un uovo o uno spermatozoo, che apre la porta al DNA retrovirale per passare dal genitore alla prole e alla fine diventare un elemento permanente nel genoma ospite.

Affinché i retrovirus entrino in una cellula, una proteina dell’involucro virale si lega a un recettore sulla superficie della cellula, proprio come una chiave in una serratura. L’involucro è anche noto come proteina spike per alcuni virus, come SARS-CoV-2.

Nello studio, Frank, Feschotte e colleghi hanno utilizzato la genomica computazionale per scansionare il genoma umano e catalogare tutte le potenziali sequenze codificanti proteine ​​​​dell’involucro retrovirale che potrebbero aver mantenuto l’attività di legame del recettore. Quindi hanno eseguito più test per rilevare quale di questi geni fosse attivo, ovvero esprimendo i prodotti del gene dell’involucro retrovirale in specifici tipi di cellule umane.

“Abbiamo trovato chiare prove di espressione”, ha detto Feschotte, “e molti di essi sono espressi nell’embrione precoce e nelle cellule germinali, e un sottoinsieme è espresso nelle cellule immunitarie dopo l’infezione”.

Una volta che i ricercatori hanno identificato le proteine ​​dell’involucro antivirali espresse in diversi contesti, si sono concentrati su una, Suppressyn, perché era nota per legare un recettore chiamato ASCT2, il punto di ingresso cellulare per un gruppo eterogeneo di virus chiamati retrovirus di tipo D. Suppressyn ha mostrato un alto livello di espressione nella placenta e nello sviluppo embrionale umano molto precoce.

Hanno quindi condotto esperimenti su cellule simili alla placenta umana, poiché la placenta è un bersaglio comune per i virus.

Le cellule sono state esposte a un retrovirus di tipo D chiamato RD114, noto per infettare naturalmente specie feline, come il gatto domestico. Mentre altri tipi di cellule umane che non esprimono Suppressyn potrebbero essere facilmente infettati, le cellule staminali placentari ed embrionali non sono state infettate. Quando i ricercatori hanno esaurito sperimentalmente le cellule placentari di Suppressyn, sono diventate suscettibili all’infezione da RD114; quando Suppressyn è stato restituito alle cellule, hanno riguadagnato resistenza.

Inoltre, i ricercatori hanno condotto esperimenti inversi, utilizzando una linea cellulare renale embrionale normalmente suscettibile a RD114. Le cellule sono diventate resistenti quando i ricercatori hanno introdotto sperimentalmente Suppressyn in queste cellule.

Lo studio mostra come una proteina umana di origine retrovirale blocca un recettore cellulare che consente l’ingresso e l’infezione virale da parte di un’ampia gamma di retrovirus circolanti in molte specie non umane. In questo modo, ha detto Feschotte, gli antichi retrovirus integrati nel genoma umano forniscono un meccanismo per proteggere l’embrione in via di sviluppo dall’infezione da virus correlati.

Il lavoro futuro esplorerà l’attività antivirale di altre proteine ​​derivate dall’involucro codificate nel genoma umano, ha affermato.

I coautori includono Carolyn Coyne, virologa presso la Duke University’s School of Medicine, e Jose Garcia-Perez, biologo molecolare presso l’Università di Granada, in Spagna.

Lo studio è stato finanziato da Cornell, National Institutes of Health, Wellcome Trust-University of Edinburgh Institutional Strategic Support Fund, European Research Council e Howard Hughes Medical Institute.

Source:
Cornell University
Sciencedaily