La scoperta: ormone tiroideo “attenua” il metabolismo
È noto da tempo che la ghiandola tiroidea è un forte regolatore del metabolismo del corpo, rendendola fondamentale per molte condizioni di salute.
Ma i dettagli molecolari di come l’ormone tiroideo agisce sulle cellule del corpo non sono mai stati completamente compresi.
Ora i ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania hanno compiuto un grande passo verso la risoluzione di questo mistero, dimostrando che non funziona come un semplice interruttore di accensione/spegnimento, ma più come un dimmer.
I biologi hanno saputo che, nelle cellule in cui l’ormone tiroideo agisce per regolare il metabolismo, esso opera nel nucleo cellulare, aumentando l’attività di alcuni geni e diminuendo l’attività di altri. I dettagli di come l’ormone controlla l’attività genica sono stati per lo più sconosciuti, a causa di ostacoli tecnici che ne hanno reso difficile lo studio.
I ricercatori della Penn Medicine, che riportano oggi la loro scoperta su Genes and Development, sono stati in grado di superare molti di questi ostacoli tecnici per fornire un quadro molto più chiaro dei meccanismi di azione di base dell’ormone tiroideo, ribaltando nel contempo altri importanti modelli di questi meccanismi.
“In questo studio siamo stati in grado di dimostrare che l’ormone tiroideo non solo accende o spegne le cose, come suggerisce il modello canonico, ma sposta invece in modo più sottile l’equilibrio tra la repressione e il potenziamento dell’attività genica”, ha affermato il ricercatore principale Mitchell Lazar, MD, PhD, Ware professore di diabete e malattie metaboliche e direttore dell’Istituto per il diabete, l’obesità e il metabolismo, presso Penn Medicine. “Eppure, come sanno le persone con ipotiroidismo, la mancanza di ormone tiroideo può avere effetti profondi sul corpo”.
Le malattie della ghiandola tiroidea, tra cui l’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo e il gozzo, sono state descritte fin dall’esistenza dei medici. La molecola tiroxina prodotta dalla tiroide, il precursore chimico della principale forma attiva dell’ormone tiroideo, fu identificata nel 1914.
Gli endocrinologi hanno anche riconosciuto da tempo che l’ormone tiroideo è un regolatore essenziale del metabolismo la cui insufficienza può portare non solo a evidenti malattie della tiroide, ma anche all’aumento di peso e ai relativi problemi metabolici tra cui diabete, colesterolo alto e steatosi epatica. Pertanto, il meccanismo d’azione dell’ormone, se compreso, potrebbe essere un bersaglio farmacologico di enorme valore per la medicina.
Ma sebbene gli scienziati sappiano da quasi 40 anni che l’ormone tiroideo agisce nel nucleo cellulare per controllare l’attività genica legandosi a proteine speciali chiamate recettori dell’ormone tiroideo, il modo in cui funziona è rimasto un enigma, in gran parte perché le interazioni dell’ormone tiroideo e i suoi recettori sono stati difficili da studiare.
Tra le altre sfide, i recettori normalmente sono prodotti in quantità relativamente piccole nelle cellule e gli scienziati non hanno un buon modo per contrassegnare i loro siti di legame sul DNA e per vedere come questi siti di legame differiscono quando è presente l’ormone tiroideo.
Nel nuovo studio, per il quale Yehuda Shabtai, PhD, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Lazar, è stato autore principale, i ricercatori hanno sviluppato un modello di topo in cui è stata aggiunta una speciale etichetta al TRβ, il principale recettore dell’ormone tiroideo nel fegato dove si verificano alcuni degli effetti metabolici più importanti dell’ormone.
I ricercatori hanno utilizzato questo tag per contrassegnare le migliaia di posizioni sul DNA in cui si lega TRβ, sia in una condizione in cui l’ormone tiroideo era presente e poteva legarsi a TRβ sia quando l’ormone era in gran parte assente.
Con questi e altri esperimenti, il team ha fornito una forte evidenza che l’ormone tiroideo funziona con TRβ in un modo inaspettatamente sottile.
Quando si lega a un dato sito sul DNA arrotolato nel nucleo, TRβ migliorerà o reprimerà l’attività di uno o più geni vicini. Per raggiungere questo obiettivo, forma complessi con altre proteine chiamate co-attivatori e corepressori. I ricercatori hanno dimostrato che quando l’ormone tiroideo è legato al TRβ, può spostare l’equilibrio di queste proteine co-regolatrici associate a favore di una maggiore attivazione genica in alcuni siti e di una maggiore repressione genica in altri. Ciò è in contrasto con i precedenti modelli di funzione dell’ormone tiroideo / TRβ in cui l’ormone tiroideo ha un effetto più assoluto, simile a un interruttore sull’attività genica.
Fonte: sciencedaily
